注射用醋酸卡泊芬净

注射用醋酸卡泊芬净


适应症:

详见药品说明书

规 格:

50mg(按C52H88N10O15计)

性 状:

本品为白色或类白色冻干块状物

字号:

药品名称

通用名称:注射用醋酸卡泊芬净

英文名称:Caspofungin Acetate for  Injection

汉语拼音:Zhusheyong Cusuan  Kabofenjing

成份

本品主要成份为醋酸卡泊芬净,其化学名称为:1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基]-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0二乙酸盐。

化学结构式:


分子式:C52H88N10O152C2H4O2

分子量:1213.42

辅料:蔗糖、甘露醇、乳酸和氢氧化钠(少量用于调节pH)

 

性状

本品为白色或类白色冻干块状物。

 

适应症

本品适用于成人患者和儿童患者(三个月及三个月以上)

1.          经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热患者的可疑真菌感染。

2.          治疗念珠菌血症和以下念珠菌感染:腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染。

尚未研究本品在由念珠菌感染引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎中的作用。

3.          治疗食道念珠菌病。

4.          治疗对其它治疗无效或不能耐受(例如:两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑)患者的侵袭性曲霉菌病。

尚未研究本品作为侵袭性曲霉菌病的初始治疗的作用。

规格50mg(按C52H88N10O15计)

 

用法用量

1、 所有患者的用药说明

本品应静脉缓慢输注约1小时以上。

本品不能经静脉推注给药。

由于尚未获得本品与其他经静脉输注物质、添加剂或药物配伍研究的数据,所以请勿将本品与其他药物混合或者同时输注。

不得使用任何含有右旋糖(α-D-葡聚糖)的稀释液,因为本品在含有右旋糖的稀释液中不稳定。

2、 成年患者【18岁及18岁以上】的推荐剂量

常用剂量为50 mg每日一次(对于大多数适应症应首先给予70 mg负荷剂量)。对100名念珠菌血症和其他念珠菌感染的成年患者进行了每日剂量150 mg(范围:151天;中位数:14)的安全性和有效性研究。更高剂量本品的有效性没有明显优于本品50 mg每日剂量的有效性。在其他本品适用的成年患者中每日剂量高于50 mg的有效性不详。

经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热患者的可疑真菌感染:

第一天单次70 mg负荷剂量,随后每天单次50 mg,疗程应取决于患者的临床反应。经验性治疗应持续至患者的中性粒细胞减少症恢复正常。确诊真菌感染的患者应至少治疗14天;在中性粒细胞减少症和临床症状消除后治疗还需持续至少7天。如果50 mg剂量耐受性好,但缺乏有效的临床反应,可以将每天剂量提高至70 mg

念珠菌血症和其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染)

第一天单次70 mg负荷剂量,随后每天单次50 mg,疗程应取决于患者的临床和微生物学反应。通常抗真菌治疗应持续至末次阳性培养后至少14天。在中性粒细胞减少持续存在的患者中,治疗时间可能会更长直至中性粒细胞减少症恢复。

食道念珠菌病:

在症状恢复后继续给予50 mg每日一次治疗714天。未研究该适应症的70 mg负荷剂量。由于HIV感染患者的口咽部念珠菌病存在复发的风险,因此应考虑抑制性口腔治疗[参见临床试验]

侵袭性曲霉菌病:

第一天给予单次70 mg负荷剂量,随后给予每天单次50 mg,疗程应取决于患者病情的严重程度、免疫抑制的恢复情况以及临床反应确定。

3、 儿童患者(【3个月至17岁】的推荐剂量

对于所有适应症,第一天均应给予70 mg/m2单次负荷剂量,随后给予50 mg/m2每日一次治疗。

无论患者的计算剂量为多少,最大负荷剂量和每日维持剂量不应超过70 mg

儿童患者(3个月至17)的给药剂量应根据患者的体表面积(BSA)使用Mosteller公式计算:


在计算患者的BSA后,负荷剂量(mg)应等于BSA(m2)×70  mg/m2。维持剂量(mg)应等于BSA(m2)×50  mg/m2

治疗的持续时间应根据适应症个体化考虑,如成年患者的适应症所述[参见成年患者的推荐剂量]。如果50 mg/m2的日剂量临床反应欠佳,但是患者能够很好的耐受,可以将每日剂量提高至70  mg/m2(不超过70  mg)

4、 肝功能不全患者

对轻度肝功能不全(Child-Pugh评分56)的成年患者无需调整剂量。但对中度肝功能不全(Child-Pugh评分为79)的成年患者,推荐在给予首次70mg负荷剂量之后,根据药物代谢动力学数据将本品的治疗剂量调整为35 mg每日一次[参见药代动力学]。目前没有在严重肝功能不全(Child-Pugh评分>9)的成年患者和肝功能不同程度受损的儿童患者中的临床用药经验。

5、 肾功能不全患者

无需对肾功能不全患者进行剂量调整。卡泊芬净是不可透析的;因此在血液透析后不需要补充剂量。

6、 接受药物清除诱导剂伴随治疗的患者

接受利福平治疗的成年患者的本品治疗剂量应为70 mg每日一次。接受奈韦拉平、依非韦伦、卡马西平、地塞米松或苯妥英治疗的成年患者的本品治疗剂量提高至70 mg每日一次。

在儿童患者中,本品与药物清除诱导剂(如利福平、依法韦仑、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平)联合使用时,应考虑将本品的治疗剂量增加至70 mg/m2每日一次(不超过70  mg)

7、 药物的制备和溶解

由于尚未获得本品与其他经静脉输注物质、添加剂或药物配伍研究的数据,所以请勿将本品与其他药物混合或者同时输注。不得使用任何含有右旋糖(α-D-葡聚糖)的稀释液,因为本品在含有右旋糖的稀释液中不稳定。

本品的输注制备:

A.将冷藏的本品药瓶恢复至室温。

B.在无菌条件下在药瓶中加入10.8 mL 0.9%氯化钠注射液、或无菌注射用水、或含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的无菌注射用水、或含0.9%苯甲醇的无菌注射用水。

本品每瓶均含有人为过量灌装的药物。因此,溶解后的药物浓度参见下表1

1:本品的制备说明

本品药瓶

总药物含量

(包含过量灌装)

加入的溶液体积

溶解后浓度

50  mg

54.6  mg

10.8  mL

5  mg/mL





白色至类白色药块会完全溶解。轻轻混匀直至获得透明的溶液。在溶解过程中和静脉输注前对复溶液进行肉眼检查,观察是否存在颗粒物或者变色。请勿使用浑浊或有沉淀物的溶液。

复溶液在≤25°C(≤77°F)温度下可以保存最长1小时。

本品药瓶仅供单次使用;剩余溶液应丢弃。

C.   在无菌条件下抽取适量体积(mL)的本品溶液,转移至装有250 mL 0.9%0.45%0.225%氯化钠注射液或者乳酸林格氏注射液的静脉输注袋(或瓶)内。此外,也可以将此体积的本品溶液加入至减容后的0.9%0.45%0.225%氯化钠注射液或者乳酸林格氏注射液中,终浓度不超过0.5 mg/mL

如果保存于≤25°C(≤77°F)的温度下,输注用溶液必须在24小时内使用。如果保存于28°C(3646°F),则必须在48小时内使用。

3个月以上儿童患者的特殊考虑:

按照上述溶解步骤使用50 mg装药瓶配制复溶液[参见儿童患者的推荐剂量]。复溶液的浓度为5  mg/mL(使用50 mg装药瓶溶解时),根据该浓度和计算的负荷剂量或维持剂量,从含复溶液的药瓶内抽取等量的药物体积。

无论患者的计算剂量为多少,最大负荷剂量和每日维持剂量不应超过70 mg

不良反应

在说明书的注意事项章节对下述严重不良反应进行了讨论:

  肝脏影响[参见注意事项:肝脏影响”]

  过敏反应[参见注意事项:过敏”]

由于临床试验是在广泛的不同条件下进行的,因此不能将在本品临床试验中观察到的不良反应率与其他药物临床试验的不良反应率进行直接比较,该不良反应率也不能反映实际观察到的比率。临床试验所获得的不良反应信息为鉴定与药物使用可能相关的不良反应及其大致的不良反应率提供了基础。

1、成人临床试验经验

在临床研究中已有1865名成人使用过单剂或多剂注射用醋酸卡泊芬净:564名中性粒细胞减少伴发热的患者(经验治疗研究)382名念珠菌血症和/或腹腔脓肿、腹膜炎或胸膜腔感染患者(包括4名慢性弥散性念珠菌血症患者)297名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的患者,228名侵袭性曲霉菌病的患者和394 I 期临床的参加者。在经验治疗研究中患者均接受过恶性肿瘤的化疗或进行过造血干细胞移植。在有明确诊断的念珠菌感染的患者进行的研究中,大多数患者的病情非常严重(例如血液系统恶性肿瘤或其他肿瘤,近期大的手术,艾滋病),需要同时进行多种治疗手段。在无对照的曲霉菌病研究中,患者的病情均严重,而且原有的疾病又复杂(例如骨髓或外周血干细胞移植,血液恶性肿瘤,实体瘤或器官移植),需要同时进行多种治疗手段。

经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热患者的可疑真菌感染:

在随机、双盲的经验性治疗研究中,患者接受本品50 mg/(70 mg负荷剂量后)或者AmBisome®(注射用两性霉素B脂质体,3 mg/kg/)治疗。在该研究中本品治疗组和AmBisome治疗组报告出现临床或实验室肝脏不良反应的患者比例分别为39%45%。还报告了可能与本品有关的一例高胆红素血症的严重不良反应。表2中列出了两个治疗组中患者发生率≥7.5%的不良反应。

2:中性粒细胞减少伴持续发热患者的不良反应*

至少一个治疗组发生率≥7.5%(按系统器官分类或者优选术语)

不良反应

(MedDRA v10.1系统器官分类和优选术语)

注射用醋酸卡泊芬净

N=564(百分比)

AmBisome

N=547(百分比)

所有系统,任何不良反应

95

97

实验室检查

58

63

丙氨酸氨基转移酶升高

血碱性磷酸酶升高

血钾降低

天冬氨酸氨基转移酶升高

血胆红素升高

血白蛋白降低

血镁降低

血葡萄糖升高

结合胆红素升高

血尿素升高

血肌酐升高

18

15

15

14

10

7

7

6

5

4

3

20

23

23

17

14

8

9

9

9

8

11

一般情况和给药部位情况

57

63

发热

寒战

外周水肿

粘膜炎症

27

23

11

6

29

31

12

8

胃肠道疾病

50

55

腹泻

恶心

腹痛

呕吐

20

11

9

9

16

20

11

17

呼吸道、胸腔和纵膈疾病

47

49

咳嗽

呼吸困难

啰音

11

9

7

10

10

8

传染和感染疾病

45

42

肺炎

11

10

皮肤和皮下组织疾病

42

37

皮疹

16

14

神经系统疾病

25

27

头痛

11

12

代谢和营养疾病

21

24

低钾血症

6

8

血管疾病

20

23

低血压

6

10

心脏疾病

16

19

心动过速

7

9

在每个系统器官分类中,患者可能会出现多于一个的不良反应。

* 不考虑因果关系

†   第一天70 mg,然后给予50 mg每日一次治疗;73名患者的每日治疗剂量提高至70 mg

‡   3 mg/kg/天;74名患者的每日剂量提高至5 mg/kg

 本品治疗组患者出现输注相关性不良反应(定义为在研究治疗输注期间或者输注后1小时出现的一种全身事件,诸如发热、寒战、潮红、低血压、高血压、心动过速、呼吸困难、呼吸急促、皮疹或过敏性反应)的比例(35%)显著低于AmBisome治疗组(52%)

为了评价本品和AmBisome对肾功能的影响,将肾毒性定义为血清肌酐为基线水平的2倍,或者如果基线血清肌酐高于正常范围上限,血清肌酐升高≥1 mg/dL。在基线肌酐清除率>30 mL/分钟的患者中,本品治疗组患者肾毒性的发生率(3%)显著低于AmBisome治疗组(12%)。如果不考虑因果关系,本品治疗组(75/56413%)AmBisome治疗组(85/54716%)的临床肾脏事件发生率相似。

念珠菌血症和其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染)

在随机、双盲侵袭性念珠菌病研究中,患者接受本品50 mg/(70 mg负荷剂量后)或者两性霉素B 0.61 mg/kg/天进行治疗。表3中列出了两个治疗组中患者发生率≥10%的不良反应。

3:念珠菌血症或其他念珠菌感染患者的不良反应*,†

至少一个治疗组发生率≥10%(按系统器官分类或者优选术语)

不良反应

(MedDRA v1.0系统器官分类和优选术语)

注射用醋酸卡泊芬净50mg

   N=114(百分比)

两性霉素B

N=125(百分比)

所有系统,任何不良反应

96

99

化验

67

82

血钾降低

血碱性磷酸酶升高

血红蛋白降低

丙氨酸氨基转移酶升高

天冬氨酸氨基转移酶升高

血胆红素升高

血细胞比容降低

血肌酐升高

尿红细胞阳性

血尿素升高

结合胆红素升高

23

21

18

16

16

13

13

11

10

9

8

32

32

23

15

14

17

18

28

10

23

14

胃肠道疾病

49

53

呕吐

腹泻

恶心

17

14

9

16

10

17

传染和感染疾病

48

54

感染性休克

肺炎

11

4

9

10

一般情况和给药部位情况

47

63

发热

外周水肿

寒战

13

11

9

33

12

30

呼吸道、胸腔和纵膈疾病

40

54

呼吸衰竭

胸腔积液

呼吸急促

11

9

1

12

14

11

心脏疾病

26

34

心动过速

8

12

皮肤和皮下组织疾病

25

28

皮疹

4

10

血管疾病

25

38

低血压

10

16

血液和淋巴系统疾病

15

13

贫血

11

9

在每个系统器官分类中,患者可能会出现多于一个的不良反应。

* 腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染。

†   不考虑因果关系

患者在第一天接受本品70 mg治疗,然后给予50 mg每日一次治疗。

 

本品治疗组患者出现输注相关性不良反应(定义为在研究治疗输注期间或者输注后1小时出现的一种全身事件,诸如发热、寒战、潮红、低血压、高血压、心动过速、呼吸困难、呼吸急促、皮疹或过敏反应)的比例(20%)显著低于两性霉素B治疗组(49%)

为了评价本品和两性霉素B对肾功能的影响,将肾毒性定义为血清肌酐是基线水平的2倍,或者如果基线血清肌酐高于正常范围的上限,血清肌酐升高≥1 mg/dL。在基线肌酐清除率>30 mL/分钟的患者亚组中,本品治疗组患者肾毒性的发生率显著低于两性霉素B治疗组。

在另一项随机、双盲的侵袭性念珠菌病研究中,患者接受本品50 mg/(70 mg负荷剂量后)或者本品150 mg/天治疗。两个治疗组患者不良反应的发生率相似,但是,该研究不足以检测到罕见不良事件或者非预期不良事件的差别。表4中列出了两个治疗组中患者发生率≥5%的不良反应。

4:念珠菌血症或其他念珠菌感染患者的不良反应*,†

至少一个治疗组发生率≥5%(按系统器官分类或者优选术语)

不良反应

(MedDRA v1.0系统器官分类和优选术语)

注射用醋酸卡泊芬净50mg

N=104 (百分比)

注射用醋酸卡泊芬净  150mg

N=100(百分比)

所有系统,任何不良反应

83

83

传染和感染疾病

44

43

感染性休克

肺炎

脓毒症

13

5

5

14

7

7

一般情况和给药部位情况

33

27

发热

6

6

胃肠道疾病

30

33

呕吐

腹泻

恶心

11

6

5

6

7

7

化验

28

35

碱性磷酸酶升高

天冬氨酸氨基转移酶升高

血钾降低

丙氨酸氨基转移酶升高

12

6

6

4

9

9

8

7

呼吸道、胸腔和纵膈疾病

23

26

呼吸衰竭

6

2

血管疾病

19

18

低血压

高血压

7
5

3
6

皮肤和皮下组织疾病

15

15

褥疮性溃疡

3

5

在每个系统器官分类中,患者可能会出现多于一个的不良反应。

* 腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染。

不考虑因果关系

患者在第一天接受本品70 mg治疗,然后给予50 mg每日一次治疗。 

食道念珠菌病和口咽念珠菌病:

5中列出了食道和/或口咽念珠菌病患者中发生率≥10%的不良反应。

5:食道和/或口咽念珠菌病患者的不良反应*

至少一个治疗组发生率≥10%(按系统器官分类或者优选术语)

不良反应

(MedDRA v10.1系统器官分类和优选术语)

注射用醋酸卡泊芬净

50mg

N=83

(百分比)

氟康唑静脉输注液

200mg

N=94

(百分比)


所有系统,任何不良反应

90

93


胃肠道疾病

58

50


腹泻

恶心

27

15

18

15


化验

53

61


血红蛋白降低

血细胞比容降低

天冬氨酸氨基转移酶升高

血碱性磷酸酶升高

丙氨酸氨基转移酶升高

白细胞计数降低

21

18

13

13

12

12

16

16

19

17

17

19


一般情况和给药部位情况

31

36


发热

21

21


血管疾病

19

15


静脉炎

18

11


神经系统疾病

18

17


头痛

15

9

















在每个系统器官分类中,患者可能会出现多于一个的不良反应。

* 不考虑因果关系

†   来源于一项比较对照临床研究。 

侵袭性曲霉菌病:

在一项开放性、非对照曲霉菌病研究中,在69名接受本品治疗(第一天为70 mg负荷剂量,随后为50 mg每日一次)的患者中,发生率≥12.5%的治疗中出现的不良反应有:血碱性磷酸酶升高(22%)、低血压(20%)、呼吸衰竭(20%)、发热(17%)、腹泻(15%)、恶心(15%)、头痛(15%)、皮疹(13%)、曲霉菌病(13%)、丙氨酸氨基转移酶升高(13%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(13%)、血胆红素升高(13%)和血钾降低(13%)。在该患者群中还有少数患者出现肺水肿、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)和放射性肺浸润。

2、儿童患者(3个月至17)临床试验经验

171名接受单剂量或多剂量本品治疗的儿童患者中对本品的整体安全性进行评价。153名年龄大于3个月的儿童患者分布为:104名中性粒细胞减少伴发热患者;38名念珠菌血症和/或腹腔脓肿、腹膜炎或胸膜腔感染患者;1名食道念珠菌病患者;和10名侵袭性曲霉菌病患者。儿童患者中本品的总体临床安全性特点和成人患者相似。表6中列出了临床研究中儿童患者发生率≥7.5%的不良反应。

     1名本品治疗患者(0.6%)3AmBisome治疗患者(12%)出现严重的药物相关性不良反应。2名本品治疗患者(1%)3AmBisome治疗患者(12%)因药物相关性不良反应终止研究。本品治疗组和AmBisome治疗组患者出现输注相关性不良反应(定义为在研究治疗输注期间或者输注后1小时出现的一种全身事件,诸如发热、寒战、潮红、低血压、高血压、心动过速、呼吸困难、呼吸急促、皮疹或过敏性反应)的比例分别为22%35%

6:儿童患者(年龄为0个月至17)的不良反应*

至少一个治疗组发生率≥7.5%(按系统器官分类或者优选术语)

 不良反应

(MedDRA v10.0系统器官分类和优选术语)

非对照临床研究

经验性治疗的比较对照临床研究

注射用醋酸卡泊芬净

任何剂量

N=115

(百分比)

注射用醋酸卡泊芬净

50  mg/m2

N=56

(百分比)

AmBisome

3  mg/kg

N=26

(百分比)


所有系统,任何不良反应

95

96

89

化验

55

41

50

血钾降低

天冬氨酸氨基转移酶升高

丙氨酸氨基转移酶升高

血钾升高

总蛋白降低

18

17

14

3

0

9

2

5

0

0

27

12

12

8

8

一般情况和给药部位情况

47

59

42

发热

寒战

粘膜炎症

水肿

29

10

10

3

30

13

4

4

23

8

4

8

呼吸道、胸腔和纵膈疾病

43

32

27

呼吸窘迫

咳嗽

8

6

0

9

4

8

胃肠道疾病

42

41

35

腹泻

呕吐

腹痛

恶心

17

8

7

4

7

11

4

4

15

12

12

8

传染和感染疾病

40

30

35

中心导管感染

1

9

0

皮肤和皮下组织疾病

33

41

39

瘙痒

皮疹

红斑

7

6

4

6

23

9

8

8

0

血管疾病

24

21

19

低血压

高血压

12

10

9

9

8

4

代谢和营养疾病

22

11

23

低钾血症

8

5

4

心脏疾病

17

13

19

心动过速

4

11

19

神经系统疾病

13

16

18

头痛

5

9

4

肌肉骨骼和结缔组织疾病

11

14

12

背痛

4

0

8

血液和淋巴系统疾病

10

2

15

贫血

2

0

8

免疫系统疾病

7

7

12

移植物抗宿主病

1

4

8

在每个系统器官分类中,患者可能会出现多于一个的不良反应。

* 不考虑因果关系

患者在第一天接受本品70 mg/m2治疗,然后给予50 mg/m2每日一次治疗。 

3、临床试验中本品的整体安全性经验

34项临床研究的2036名个体(包括1642名成人或儿童患者和394名志愿者)中对本品的整体安全性进行评价。这些个体接受了本品单剂量或多剂量(每日一次)治疗,剂量范围为5 mg210 mg。可获得1951名个体的完整安全性数据,另外85名入组两项特许用药研究的患者则只有严重不良反应的记录。不考虑因果关系,在这些试验所有接受本品治疗的个体中发生率≥5%的治疗中出现的不良反应详见表7

1951名接受本品治疗的患者/志愿者中,共有1665(85%)出现了不良反应。

7:临床试验中接受本品治疗患者的治疗中出现的*不良反应

至少一个治疗组发生率≥5%(按系统器官分类或者优选术语)

不良反应

(MedDRA v10系统器官分类和优选术语)

注射用醋酸卡泊芬净

(N=1951)


n

(%)

所有系统,任何不良反应

1665

(85)

化验

901

(46)

丙氨酸氨基转移酶升高

天冬氨酸氨基转移酶升高

血碱性磷酸酶升高

血钾降低

血胆红素升高

258

233

232

220

117

(13)

(12)

(12)

(11)

(6)

一般情况和给药部位情况

843

(43)

发热

寒战

外周性水肿

381

192

110

(20)

(10)

(6)

胃肠道疾病

754

(39)

腹泻

恶心

呕吐

腹痛

273

166

146

112

(14)

(9)

(8)

(6)

传染和感染疾病

730

(37)

肺炎

115

(6)

呼吸道、胸腔和纵膈疾病

613

(31)

咳嗽

111

(6)

皮肤和皮下组织疾病

520

(27)

皮疹

红斑

159
98

(8)
(5)

神经系统疾病

412

(21)

头痛

193

(10)

血管疾病

344

(18)

低血压

118

(6)

*指不考虑因果关系,在本品治疗期间或者本品治疗后14天随访期内出现的不良反应。

在接受至少一次本品治疗的个体中优选术语不良反应的发生率≥5%

在每个系统器官分类中,个体可能会出现多于一个的不良反应。

 

下面列举了不考虑因果关系或发生率,在少于5%的患者中出现的有临床意义的不良反应。

  血液和淋巴系统疾病贫血、凝血功能障碍、中性粒细胞减少伴发热、中性粒细胞减少症、血小板减少症

  心脏疾病心律失常、心房纤颤、心动过缓、心脏骤停、心肌梗塞、心动过速

  胃肠道疾病腹胀、上腹部疼痛、便秘、消化不良

  一般情况和给药部位情况衰弱、疲劳、输注部位疼痛/瘙痒/肿胀、粘膜炎症、水肿

  肝胆疾病肝衰竭、肝肿大、肝毒性、高胆红素血症、黄疸

  传染和感染菌血症、败血病、尿路感染

  代谢和营养疾病厌食症、食欲减退、体液超负荷、低镁血症、高钙血症、高血糖症、低钾血症

  肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病关节痛、背痛、肢痛

  神经系统疾病抽搐、眩晕、嗜睡、震颤

  精神疾病焦虑、意识混乱、抑郁、失眠

  肾脏和泌尿系统疾病血尿、肾衰竭

  呼吸道、胸廓和纵膈疾病呼吸困难、鼻衄、缺氧、呼吸急促

  皮肤和皮下组织疾病红斑、瘀斑、皮肤损伤、荨麻疹

  血管疾病潮红、高血压、静脉炎

4、上市后经验

下述的额外不良反应是在本品上市后使用中发现的。由于这些反应由人数不确定的人群自发报告,通常不可能估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。

  胃肠道疾病:胰腺炎

  肝胆管疾病:肝坏死

  皮肤和皮下组织疾病:多形性红斑、Stevens-Johnson综合症、皮肤脱落

  肾脏和泌尿系统疾病:有临床意义的肾功能不全

  一般情况和给药部位情况:肿胀和外周性水肿

  实验室检查异常:高钙血症、γ-谷氨酰转移酶升高

禁忌

对本品中任何成份过敏的患者禁用。

注意事项

1、过敏

本品使用过程中有出现过敏反应的报道。如果出现过敏症状,应停止使用本品治疗并进行适当的处理。

已报道的可能由组胺介导的不良反应,包括皮疹、面部肿胀、血管性水肿、瘙痒、温暖感或支气管痉挛,可能需要停止使用本品治疗和/或进行适当的处理。

2、伴随使用环孢霉素

限于患者可能的受益超过可能的风险时,对接受环孢霉素治疗的患者使用本品。在一项临床研究中,4名健康成人受试者在第1至第10天接受本品70 mg治疗并在第10天接受两次环孢霉素3 mg/kg治疗(治疗间隔12小时),有3人在第11天出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)一过性升高,检测结果是正常上限(ULN)23倍。在同一研究中,一个单独的成人受试者组内,接受本品35 mg每日一次共3天治疗并在第1天接受环孢霉素治疗(治疗剂量为3 mg/kg,共2次,间隔12小时)8名受试者中,有2人在第2天出现ALT轻度升高(略高于ULN)。在这两组中天冬氨酸氨基转移酶(AST)ALT同时升高,但升高幅度较小。在另外一项临床研究中,8名健康男性中有2人出现了小于2ULN的短暂ALT升高。在该研究中,在第1天和第12天给予环孢霉素治疗(4 mg/kg),在第313天给予本品每日治疗(70 mg)。一名受试者在第7天和第9天出现ALT升高,另一名受试者在第19天出现ALT升高。第27天时这些升高的结果恢复正常。在所有组中,ASTALT同时升高,但升高幅度较小。在这些临床研究中,环孢霉素(4 mg/kg一次给药或3 mg/kg两次给药)使卡泊芬净的AUC增加了约35%

在一项回顾性上市后研究中,对40名免疫抑制患者(其中37人为移植受体)给予1290天本品和环孢霉素治疗(中位数为17.5)。其中14名患者(35%)在伴随治疗或14天随访期间出现转氨酶升高(>5倍正常值上限或者>3倍基线值);其中5名患者被认为可能与伴随治疗有关。1名患者胆红素升高,考虑可能与伴随治疗相关。没有患者出现肝脏毒性或严重肝病的临床证据。4名患者因各种原因所致的肝酶实验室检测值异常而终止研究。其中2人考虑可能与本品和/或环孢霉素治疗以及其他可能的原因有关。

在前瞻性侵袭性曲霉菌病和特许使用研究中,有4名成年患者接受了本品(50 mg/)和环孢霉素256天的治疗。这些患者没有出现肝酶升高。

考虑到这些数据的局限性,只应在潜在受益超过潜在风险的患者中进行本品和环孢霉素联合治疗。在伴随治疗过程中应对肝功能检查异常的患者进行监测并评价继续治疗的风险/受益。

3、肝脏影响

在接受本品治疗的健康志愿者以及成人和儿童患者中已发现肝功能实验室检查异常。在一些基础病情严重、接受本品治疗的同时还需要多种药物伴随治疗的成人和儿童患者中,有个别病例报告出现临床严重的肝功能不全、肝炎和肝衰竭;尚未确定这些事件与本品治疗有因果关系。在本品治疗期间应对肝功能检查异常的患者进行监测以判断肝功能的变化并评价是否继续使用本品。

4、其他

该产品含有蔗糖。如患者患有罕见遗传性果糖不耐受症,或蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症,不可使用本品。

有限数据表明,卡泊芬净不适用于治疗较罕见的非念珠菌属酵母菌、非曲霉菌属霉菌感染。尚未进行卡泊芬净对以上菌属的疗效研究。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇

妊娠类别C

未在妊娠妇女中对本品的使用进行充分和良好对照的研究。在动物研究中,卡泊芬净可引起胚胎毒性,包括胚胎吸收增加、围植入期胚泡丢失增加和胎仔多部位不完全骨化。只有在判断对胎儿潜在受益超过潜在风险时才可以在妊娠期间使用本品。

以体表面积计,妊娠大鼠给予与人治疗剂量相当的卡泊芬净,其子代会出现颅骨和躯干骨化不全及颈肋发生率增高。再吸收和围植入期胚泡丢失现象也增多。以体表面积计,妊娠家兔给予人治疗剂量2倍的卡泊芬净,其子代距骨/跟骨不完全骨化的发生率增高,胚胎再吸收现象也增多。卡泊芬净可以穿过大鼠和家兔的胎盘屏障并可在胎仔血浆中检出。

哺乳妇女

尚不清楚卡泊芬净是否能由人类乳汁中排出。在药物治疗的哺乳期大鼠乳汁中发现卡泊芬净。由于很多药物均可分泌至人类乳汁中,因此在对哺乳期妇女用卡泊芬净时应当慎重。

儿童用药

充分并且良好对照的成人研究结果、儿童患者的药代学数据以及在3个月至17岁儿童患者中开展的关于以下适应症(参见适应症”)的前瞻性研究数据,支持了本品在3个月至17岁的儿童患者中的安全性和有效性:

l  经验性治疗中性粒细胞减少,伴发热患者的可疑真菌感染。

l  治疗念珠菌血症和以下念珠菌感染:腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染。

l  治疗食道念珠菌病。

l  治疗对其他治疗无效或者不能耐受(例如:两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑)的侵袭性曲霉菌病。

尚未在年龄小于3个月的新生儿和婴儿中进行关于本品的有效性和安全性的前瞻性临床试验。尽管在年龄小于3个月的新生儿和婴儿中收集到有限的一些药代动力学数据,但是这些数据不足以确定卡泊芬净在新生儿念珠菌病治疗中的安全性和有效性剂量。新生儿的中枢神经系统和多器官侵袭性念珠菌病发病率高于年长患者;尚不清楚本品穿透血脑屏障的能力以及对脑膜炎和心内膜炎的治疗作用。

本品尚未在罹患由念珠菌引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎的儿童患者中进行研究。也未对本品作为儿童患者侵袭性曲霉菌病的初始治疗进行研究。

在临床试验中,对171名儿童患者(0个月至17岁,包括18名年龄在3个月以下的患者)给予本品静脉输注治疗。共有66名儿童患者入组参与药代动力学研究,另有105名接受本品治疗的儿童患者参与安全性和有效性研究[参见药代动力学临床试验”]。绝大多数儿童患者接受本品50 mg/m2每日一次维持治疗,平均治疗时间为12(中位数:9天,范围:1-87)。在所有研究中,由研究者对研究治疗期间以及研究治疗终止后14天内的安全性进行评价。在本品治疗的儿童患者中,最常见的不良反应是发热(29%)、血钾降低(15%)、腹泻(14%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(12%)、皮疹(12%)、丙氨酸氨基转移酶升高(11%)、低血压(11%)和寒战(11%)[参见不良反应”]

上市后在患有严重基础疾病的儿童患者中报告了肝胆不良反应[参见注意事项”]

老年用药

本品临床研究中年龄为65岁和65岁以上的患者人数不足以确定其对药物的反应是否不同于年轻患者。虽然老年患者的人数不够进行统计学分析,但是老年患者与年轻患者在安全性和有效性方面没有观察到整体差异。卡泊芬净在健康老年男性和女性(≥65)中的血浆浓度略高于年轻健康男性(AUC约增加为28%)。年龄对念珠菌血症或其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎或胸膜腔感染)患者的药代动力学也呈现相似的影响。不推荐对老年患者进行剂量调整,但是不能排除一些老年个体具有较高的敏感性。

药物相互作用

在临床研究中,卡泊芬净不会诱导改变其他药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物,而只是细胞色素P450酶的弱底物。

在健康成人志愿者中进行的临床研究显示曲康唑、两性霉素B、麦考酚酯、奈非那韦或他克莫司不会影响本品的药代动力学。本品对伊曲康唑、两性霉素B或麦考酚酯的活性代谢物的药代动力学也没有影响。

环孢霉素:在两项成人临床研究中发现,环孢霉素(4 mg/kg一次给药或3 mg/kg两次给药)能使卡泊芬净的AUC增加大约35%。本品不会增加环孢霉素的血浆浓度。本品与环孢霉素联合给药时会出现肝脏丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的短暂性升高[参见注意事项”]

他克莫司:对接受本品和他克莫司治疗的患者,应对他克莫司的血液浓度进行标准监测,同时建议对他克莫司的治疗剂量进行适当调整。

利福平:对接受利福平治疗的成患者,本品的治疗剂量应为每日70 mg

药物清除的其他诱导剂:

成人:在成年患者中进行本品和药物清除诱导剂如依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平联合给药时,本品的每日治疗剂量应考虑使用70 mg

儿童患者:在儿童患者中进行本品和药物清除诱导剂如利福平、依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平联合给药时,本品的治疗剂量应考虑使用70 mg/m2(实际每日治疗剂量不超过70 mg)

药物过量

6名接受210 mg单次剂量的患者中,没有出现严重的不良反应。另外,曾在100名成人健康受试者使用每日150mg,连续给予51  天,结果耐受良好。卡泊芬净在大鼠中的最低致死量为50 mg/kg,根据相关体表面积比较该剂量相当于人类推荐每日治疗剂量的10倍。

在临床试验中,一名儿童患者(16)意外接受了卡泊芬净113 mg单次给药(在第一天),随后接受80 mg每日一次治疗,共治疗7天。该患者未报告有临床意义的不良反应。

已有一天不慎使用400mg卡泊芬净的报告,但未导致临床严重的不良反应。卡泊芬净不能通过透析清除。

临床试验

文献报道的本品临床试验情况如下:

按照适应症对成人临床研究的结果进行了介绍,其后为儿童临床研究的结果。

中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗:

在一项双盲研究中,1111名中性粒细胞减少伴发热(<500个细胞/mm3)的患者被随机分配接受本品(第一天给予70 mg负荷剂量,随后为50 mg/)或者AmBisome(3 mg/kg/)每日一次治疗。根据风险类别(接受同种异体干细胞移植或急性白血病复发的患者为高风险患者)和既往接受的预防性抗真菌治疗对患者进行分层。24%的患者为高风险患者,56%的患者既往曾接受过预防性抗真菌治疗。对于治疗后5天仍持续发热或者病情恶化的患者,可将治疗剂量调整为本品70 mg/天或AmBisome 5 mg/kg/天。继续治疗直至中性粒细胞减少症恢复(除非有文件记录证明为真菌感染,否则治疗不要超过28)

良好的整体应答需要达到以下所有标准:治疗结束后7天未出现有记录的突破性真菌感染、治疗结束后7天仍然存活、未因药物相关性毒性或缺乏有效性终止研究药物治疗、中性粒细胞减少期间发热症状恢复以及成功治疗任何有记录的基线真菌感染。

从多种应答率来看,本品在经验性治疗中性粒细胞减少伴持续发热患者中的效果与AmBisome相当(参见表8)

8:中性粒细胞减少伴持续发热患者的良好应答


注射用醋酸卡泊芬净*

AmBisome*

%差异

(置信区间)

患者人数

556

539


良好整体应答

190  (33.9%)

181  (33.7%)

0.2  (-5.6, 6.0)

无记录的突破性真菌感染

527  (94.8%)

515  (95.5%)

-0.8

治疗结束后存活7

515  (92.6%)

481  (89.2%)

3.4

未因毒性或缺乏有效性而终止研究

499  (89.7%)

461  (85.5%)

4.2

在中性粒细胞减少期间发热症状消退

229  (41.2%)

223  (41.4%)

-0.2

*注射用醋酸卡泊芬净:第一天70 mg,随后的治疗为50 mg每日一次(其中73名患者的每日治疗剂量增加到了70 mg)

AmBisome3 mg/kg/(其中74名患者的每日治疗剂量增加到了5 mg/kg)

整体应答评价患者调整后分层的百分比差异并以注射用醋酸卡泊芬净 - AmBisome表示(95.2%置信区间)上述的个别标准并不互相排斥。根据注射用醋酸卡泊芬净 - AmBisome计算百分比差异。

分析人群不包括研究入组时无发热或中性粒细胞减少的受试者。

 

两个治疗组中有记录的基线感染(主要终点的组成成分)的成功治疗率没有统计学差异。

根据分层变量(风险类型或既往预防性抗真菌治疗),两个治疗组的应答率没有差异。

念珠菌血症和其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染):

在一项随机、双盲研究中,已明确诊断为侵袭性念珠菌血症的患者接受本品治疗(第一天为70 mg负荷剂量,随后为50 mg/)或两性霉素B脱氧胆酸盐(非中性粒细胞减少患者为0.60.7 mg/kg/天;中性粒细胞减少患者为0.71 mg/kg/)每日一次治疗。按照中性粒细胞减少状态和APACHE II评分对患者分层。本研究不包含念珠菌引起的心内膜炎、脑膜炎或骨髓炎患者。

达到入组标准并且接受一次或多次静脉研究治疗的患者将在静脉研究治疗结束时参与改良意向治疗[MITT]分析。在该时间点的良好应答要求同时达到症状/体征恢复/改善和念珠菌感染微生物清除。

共入组了239名患者,患者分布情况见表9

9:念珠菌血症和其他念珠菌感染的患者分布(腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染)


注射用醋酸卡泊芬净*

两性霉素B

随机化患者

114

125

完成研究的患者

63  (55.3%)

69  (55.2%)


终止研究

所有研究终止

因临床不良事件终止研究

因实验室不良事件终止研究

51  (44.7%)

39  (34.2%)

0  (0%)

56  (44.8%)

43  (34.4%)

1  (0.8%)

终止研究治疗

所有研究治疗终止

因临床不良事件终止研究治疗

因实验室不良事件终止研究治疗

因所有药物相关性不良事件终止研究治疗

48  (42.1%)

30  (26.3%)

1 (0.9%)

3  (2.6%)

58  (46.4%)

37  (29.6%)

7 (5.6%)

29  (23.2%)

*本品治疗患者第一天治疗剂量为70 mg,随后治疗为50 mg每日一次。

将研究定义为研究治疗期和6-8周随访期。

由研究者判定为可能、很可能或肯定与药物治疗相关。

 

239名入组患者中,有224人达到MITT人群的入组标准(109人接受本品治疗,115人接受两性霉素B治疗)。在这224名患者中,有186人患有念珠菌血症(92人接受本品治疗,94人接受两性霉素B治疗)。两组中绝大多数念珠菌血症患者均未出现中性粒细胞减少(87%)并且APACHE II评分低于或等于20(77%)。大多数念珠菌血症感染由白色念珠菌引起(39%),其次为近平滑念珠菌(20%)、热带念珠菌(17%)、光滑念珠菌(8%)和克鲁斯念珠菌(3%)

在静脉研究治疗结束时,本品在MITT人群中对念珠菌血症的治疗效果与两性霉素B相当。在其他有效性时间点(静脉研究治疗第10天、所有抗真菌治疗结束时、治疗后2周随访以及治疗后68周随访),本品有效性与两性霉素B相当。

结局、复发和死亡率数据参见表10

10:念珠菌血症和其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔感染)的结局、复发和死亡


注射用醋酸卡泊芬净*

两性霉素B

分层调整后的百分比差异

(置信区间)

MITT§患者人数

109

115


在静脉研究治疗结束时有良好结局(MITT)

所有MITT患者

81/109  (74.3%)

78/115  (67.8%)

7.5  (-5.4, 20.3)

念珠菌血症

中性粒细胞减少

非中性粒细胞减少

67/92  (72.8%)

6/14  (43%)

61/78  (78%)

63/94  (67.0%)

5/10  (50%)

58/84  (69%)

7.0  (-7.0, 21.1)

眼内炎

0/1

2/3


多部位

血液/胸腔

血液/腹膜

血液/尿液

腹膜/胸腔

腹部/腹膜

膈下/腹膜

4/5

1/1

1/1

-

1/2

-

1/1

4/4

1/1

1/1

1/1

-

1/1

-


感染播散、复发和死亡

在中性粒细胞减少患者中的感染播散

4/14  (28.6%)

3/10  (30.0%)


所有复发

培养确诊的复发

7/81  (8.6%)

5/81  (6%)

8/78  (10.3%)

2/78  (3%)


MITT中的整体研究#死亡率

研究治疗期间死亡

念珠菌引起的死亡

36/109  (33.0%)

18/109  (17%)

4/109  (4%)

35/115  (30.4%)

13/115  (11%)

7/115  (6%)


*本品治疗患者第一天治疗剂量为70 mg,随后治疗为50 mg每日一次。

按注射用醋酸卡泊芬净-两性霉素B计算

所有念珠菌血症患者置信区间为95%,所有患者置信区间为95.6%

§改良的意向治疗

包括所有培养检查确诊为念珠菌感染复发或者在随访期因已确诊或可疑念珠菌感染需要抗真菌治疗的所有患者。

#将研究定义为研究治疗期和6-8周随访期。

 

在该研究中,在19名非中性粒细胞减少的患者中对本品治疗腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔念珠菌感染的有效性进行评价。其中有2名患者合并有念珠菌血症。在这19名患者中,有11人的念珠菌感染只是其多种微生物感染的一部分并且需要额外的外科治疗。腹膜炎、脓肿(肝脏、脾脏和膀胱脓肿)、胸膜腔感染、胸腹混合感染、腹部脓肿和腹膜炎混合感染以及念珠菌肺炎患者的良好应答情况分别为9/93/42/21/21/10/1

从整体上讲,在研究所涉及的所有部位感染中,本品对主要终点的有效性与两性霉素B相当。

在该研究中,本品在中性粒细胞减少伴念珠菌血症患者中的有效性数据有限。在另外一项单独的特许使用研究中,4名脾脏念珠菌血症患者继其他抗真菌药物长期治疗后接受延长时间的本品治疗;其中3人达到良好应答。

在另一项随机、双盲研究中,197名明确诊断为侵袭性念珠菌血症的患者接受本品50 mg/(第一天给予70 mg负荷剂量)或本品150 mg/天治疗。研究所使用的诊断标准、评价时间点和有效性终点与前面的研究相似。研究不包含念珠菌引起的心内膜炎、脑膜炎或骨髓炎患者。虽然该研究设计对两个剂量的安全性进行了比较,但是样本量不够大,而不能反映罕见或者非预期性不良事件的差异[参见不良反应”]。未发现150 mg每日治疗的有效性显著优于50 mg剂量。

食道念珠菌病(和口咽部念珠菌病的相关信息):

在一项大型、对照、非劣效性临床试验和两项较小的剂量-反应研究中对本品治疗食道念珠菌病的安全性和有效性进行评价。

在这3项研究中,要求患者有食道念珠菌病的症状和微生物学检查结果;大多数患者有进展性AIDS(CD4细胞计数<50/mm3)

在一项大型研究的166名通过基线培养确诊为食道念珠菌病的患者中,有120人以白色念珠菌、2人以热带念珠菌作为唯一的基线病原体,而其他44名患者培养物检查则提示为白色念珠菌与其他一种或多种念珠菌混合感染。

在比较本品50 mg/天和氟康唑200 mg/天静脉输注治疗食道念珠菌病的大型、随机、双盲研究中,患者的平均治疗时间为9(范围为7-21)。终止研究治疗后57天的良好应答要求症状完全恢复并且内窥镜检查结果明显改善。内窥镜应答以基线疾病的严重程度(使用4级评分)为基础,要求较基线内窥镜评分至少降低2级或者基线评分为2级或以下的患者降低至0级。

如表11所示,对本品和氟康唑有良好整体应答的患者比例相当。

11:食道念珠菌病患者*的良好应答率


注射用醋酸卡泊芬净

氟康唑

百分比差异

(95%置信区间)

治疗后5-7

66/81  (81.5%)

80/94  (85.1%)

-3.6  (-14.7, 7.5)

* 分析不包括没有文件记录支持的食道念珠菌病或未接受至少1天研究治疗的患者。

按注射用醋酸卡泊芬净-氟康唑计算

 

两组有良好症状应答的患者比例也相当(本品和氟康唑分别为90.1%89.4%)。另外,对二者有良好内窥镜应答的患者比例也相当(本品和氟康唑分别为85.2%86.2%)

如表12所示,两组在治疗后第14天随访时食道念珠菌病的复发率相似。在治疗后第28天随访时,本品治疗组复发率在数值上较高,但是差异没有统计学意义。

12:基线食道念珠菌感染患者治疗14天和28天后的复发率


注射用醋酸卡泊芬净

氟康唑

百分比差异*

(95%置信区间)

治疗后14

治疗后28

7/66  (10.6%)

18/64  (28.1%)

6/76  (7.9%)

12/72  (16.7%)

2.7 (-6.9,  12.3)

11.5 (-2.5,  25.4)

* 按注射用醋酸卡泊芬净-氟康唑计算

 

该试验的目的是确定本品在治疗食道念珠菌病中与氟康唑比较的非劣效性,在该试验中有122名患者(70%)还同时患有口咽部念珠菌病。良好应答是指口咽部疾病的所有症状以及所有肉眼可见的口咽部病灶完全消退。在治疗后57天的随访中,本品治疗组良好口咽部应答的患者比例在数字上较低,但是差异没有统计学意义。在治疗后14天和28天随访中,本品治疗组口咽部念珠菌病复发率显著高于氟康唑组。结果见表13

13:基线口咽部和食道念珠菌病患者治疗57天后的口咽部念珠菌病应答率以及治疗1428天后的复发率


注射用醋酸卡泊芬净

氟康唑

%差异*

(95%置信区间)

治疗后5-7天应答率

40/56  (71.4%)

55/66  (83.3%)

-11.9  (-26.8, 3.0)

治疗后14天复发率

治疗后28天复发率

17/40  (42.5%)

23/39  (59.0%)

7/53  (13.2%)

18/51  (35.3%)

29.3 (11.5,  47.1)

23.7 (3.4,  43.9)

* 按注射用醋酸卡泊芬净-氟康唑计算

 

两项小型剂量范围研究的结果对大型研究证明的本品对食道念珠菌病的有效性进行了确证。

虽然尚不了解感染分离菌株对氟康唑的体外易感性,但是在至少200 mg氟康唑连续治疗7天无效的10种食道白色念珠菌感染中,本品对其中7种有效。

侵袭性曲霉菌病:

一项开放性非对照研究入组了691880岁侵袭性曲霉病患者,以评估卡泊芬净的安全性、耐受性和疗效。入组的患者对既往其他抗真菌治疗无效或者无法耐受。治疗无效患者是指两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑或报告具有抗曲霉菌活性的研究型吡咯类药物治疗至少7天后疾病发生进展或者病情没有改善者。对既往治疗无法耐受是指出现肌酐水平升高2(或者治疗期间肌酐≥2.5 mg/dL)、其他急性反应或输注相关毒性。在研究入组时,有肺部疾病患者的侵袭性曲霉菌诊断必须是确诊(组织病理学阳性或通过有创性操作获得的组织培养阳性)或拟诊(放射显影阳性或CT加支气管肺泡灌洗液或痰培养,半乳甘露聚糖酶联免疫吸附试验和/或聚合酶链反应的支持性证据)。有肺部以外疾病的患者必须确诊为侵袭性曲霉菌病。上述定义参考霉菌病研究组标准。给予患者本品单次70 mg负荷剂量,继之以50 mg每日一次治疗。治疗的平均持续时间为33.7天,范围为1162天。

由一个独立的专家组进行患者数据评价,包括侵袭性曲霉菌病的诊断、对既往抗真菌治疗的应答和耐受性、本品的治疗疗程以及临床结局。

良好应答是指所有症状和体征以及放射性检查结果完全恢复(完全应答)或者出现有临床意义的改善(部分应答)。将稳定、非进展性疾病判定为非良好应答。

在入组的69名患者中,63名达到诊断标准并有结局数据;其中52名患者的治疗时间超过7天。53名患者(84%)对既往的抗真菌治疗无效,10名患者(16%)对既往治疗不能耐受。45名患者有肺部疾病,18名患者有肺部以外疾病。基础疾病包括血液恶性肿瘤(N=24)、同种异体骨髓移植或肝细胞移植(N=18)、器官移植(N=8)、实体瘤(N=3)或者其他疾病(N=10)。研究中的所有患者均因其基础疾病接受伴随治疗。18名患者接受他克莫司和本品联合治疗,其中8人还同时接受麦考酚酯治疗。

从总体上讲,专家组判定41%(26/63)至少接受一次本品治疗的患者有良好应答。在本品治疗超过7天的患者中,50%(26/52)的患者达到良好应答。在对既往治疗无效或不能耐受的患者中,良好应答率分别为36%(19/53)70%(7/10)。在有肺部疾病和肺部以外疾病的患者中,应答率分别为47%(21/45)28%(5/18)。在8名有肺部以外疾病伴确诊、拟诊或疑似的中枢神经系统疾病的患者中,有2人达到良好应答。在这8名患者中,有2人在治疗期间病情加重并出现中枢神经系统病症。

在对伊曲康唑、两性霉素B/或两性霉素B脂质体治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病患者中本品治疗有效。但是,尚未在活性对照临床研究中对本品初始治疗侵袭性曲霉菌病的有效性进行评价。

 

儿童患者:

在两项前瞻性、多中心临床试验中评价了本品在3个月至17岁儿童患者中的安全性和有效性。

第一项研究是一项随机、双盲研究,共入组82名年龄为217岁的患者,该研究在中性粒细胞减少伴持续发热的儿童患者中作为经验治疗,按照2:1的分组比例(卡泊芬净56人、AmBisome 26)对本品(第一天70 mg/m2负荷剂量,随后为50 mg/m2静脉输注每日一次[每日治疗剂量不超过70 mg])AmBisome(3 mg/kg静脉输注每日一次)进行比较。有效性评价的研究设计和标准与成患者相似。根据风险类型对患者进行分层(接受同种异体干细胞移植或急性白血病复发的患者为高风险患者)。两个治疗组共有27%的患者为高风险。中性粒细胞减少伴持续发热儿童患者的良好整体应答率参见表14

14:中性粒细胞减少伴持续发热儿童患者的良好整体应答率


注射用醋酸卡泊芬净

AmBisome*

患者人数

56

25

良好整体应答

26/56  (46.4%)

8/25  (32.0%)

高风险

9/15  (60.0%)

0/7  (0.0%)

低风险

17/41  (41.5%)

8/18  (44.4%)

* 一名患者因在进入研究时未发热而被排除分析。

 

另一项研究是一项前瞻性、开放性的非对照研究,在念珠菌血症和其他念珠菌感染、食道念珠菌病和侵袭性曲霉菌病(作为补救治疗)儿童患者(年龄为3个月至17)中对卡泊芬净的安全性和有效性进行评价。该研究以已建立的EORTC/MSG标准(确诊感染/拟诊感染)作为诊断标准;这些标准与针对成人不同适应症使用的标准相似。同样,有效性时间点和在该研究中使用的终点也与对应的成人研究相似。所有患者的本品治疗剂量为:第一天70 mg/m2负荷剂量,随后为50 mg/m2静脉输注每日一次(每日治疗剂量不超过70 mg)。在49名接受本品治疗的入组患者中,48人参与有效性分析(1名患者因在基线无曲霉菌病或念珠菌感染而被排除)。在这48名患者中,37人为念珠菌血症或其他念珠菌感染,10人为侵袭性曲霉菌病,1人为食道念珠菌病。大多数念珠菌血症或其他念珠菌感染系由白色念珠菌引起(35%),其次为近平滑念珠菌(22%)、热带念珠菌(14%)和平滑念珠菌(11%)。卡泊芬净治疗结束后的良好应答率(按适应症)为:念珠菌血症或其他念珠菌感染:30/37(81%)、侵袭性曲霉菌病:5/10(50%)和食道念珠菌病:1/1(100%)

药理毒理

药理作用

作用机制:

卡泊芬净是一种可以抑制易感曲霉菌属和念珠菌属细胞壁基本成份b (1,3)-D-葡聚糖合成的棘白菌素。在哺乳动物细胞中不存在b (1,3)-D-葡聚糖。卡泊芬净对念珠菌属和烟曲霉菌菌丝的活性细胞生长部位有活性作用。

体外活性:

已经证明卡泊芬净在体外和临床感染中对下述微生物的大部分菌株有活性:

烟曲霉菌

黄曲霉菌

土曲霉菌

白色念珠菌

光滑念珠菌

吉利蒙念珠菌

克鲁斯念珠菌

近平滑念珠菌

热带念珠菌

药敏试验方法:

曲霉菌属和其他丝状真菌

尚未建立曲霉菌属和其他丝状真菌的解释标准。

念珠菌属

卡泊芬净针对念珠菌属的解释标准仅用于使用临床实验室和标准研究所(CLSI)微量肉汤稀释法M27A进行的试验,在24小时观察念珠菌生长被部分抑制,来确定最小抑菌浓度(MIC)

微量肉汤稀释技术:使用定量法确定抗真菌最小抑菌浓度(MICs)。通过这些MICs估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。应使用24小时标准化操作确定MICs。标准化操作以包含接种物标准化浓度和卡泊芬净粉末标准化浓度的微量肉汤稀释法(培养基)为基础。应根据表中所列的标准对MIC值做出解释。

卡泊芬净敏感性标准

病原体

微量肉汤稀释法24小时MIC*  (μg/mL)

敏感(S)

不敏感(NS)

念珠菌属

≤2

>2

*报告敏感则提示如果血液中的抗菌药浓度达到常用浓度,病原体可能被抑制。

 质量控制:

标准化药敏试验操作需要使用质量控制有机体对检测操作的技术性进行控制。标准卡泊芬净粉末的检测结果应在下表所列的范围内。

注意:质控微生物是内在生物学特性与耐药机制有关并且在真菌内进行基因表达的有机体的特殊菌株;用于微生物控制的特殊菌株没有临床意义。 

卡泊芬净药敏试验验证中使用的可接受的质量控制范围

质控菌株

微量肉汤稀释法

24小时(MICμg/mL)  *

近平滑念珠菌ATCC 22019

0.25-1.0

克鲁斯念珠菌ATCC 6258

0.12-1.0

*孵育24小时后观察到卡泊芬净最低浓度的MIC得分是2(浊度明显下降[与对照组相比生长抑制> 50%];见CLSI文件M27-A32) 

体内活性:

在散播感染白色念珠菌后24小时,卡泊芬净通过非肠道的注射治疗对免疫活性和免疫抑制小鼠有效,感染小鼠的存活终点延长并且靶器官内的白色念珠菌减少。在散播或肺部感染烟曲霉菌后24小时对免疫活性和免疫抑制啮齿类动物给予卡泊芬净经非肠道的注射治疗,动物存活时间延长,该现象与霉菌负荷减少无显著相关。

耐药性:

临床已有耐药性导致卡泊芬净治疗失败的报道,耐药的机制被认为是由于葡聚糖合酶的Fks亚基发生了特异性突变。这些突变可能与较高的MICs和突破性感染有关。已确定念珠菌属由于真菌细胞壁中的甲壳素含量增加可导致对本品的敏感性降低,尽管这种现象在体内研究中的意义尚不清楚。

卡泊芬净MIC≤2μg/mL(易感)提示如果卡泊芬净达到治疗浓度,念珠菌分离株可能被抑制;如果分离株对卡泊芬净的易感性不属于易感类型,则治疗结果会降低。在白念珠菌感染的小鼠模型和一些念珠菌感染患者中,对抑制念珠菌分离株生长所需卡泊芬净的浓度为>2μg/mL的念珠菌的突破感染进行研究。其中部分分离株在FKS1基因发生突变。念珠菌属和曲霉菌属不同临床分离株的药物耐受发生率尚不清楚。

药物相互作用:

卡泊芬净和两性霉素B联合用药的体外和体内研究提示对烟曲霉菌或白色念珠菌的抗真菌活性没有拮抗作用。这些结果的临床意义不明。

毒理研究

致癌性:

未进行长期动物研究来评估本品的潜在致癌性。

遗传毒性:

卡泊芬净的Ames试验和哺乳动物细胞(V79中国仓鼠肺成纤维细胞)遗传突变试验、碱洗脱/大鼠肝细胞DNA链断裂试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果均为阴性。在小鼠骨髓微核试验中,卡泊芬净静脉给药剂量达12.5mg/kg(以体表面积计,相当于人1mg/kg剂量)未发现遗传毒性。

生殖毒性:

大鼠静脉注射卡泊芬净剂量达5mg/kg时生育和生殖能力未受到影响。大鼠5mg/kg暴露量与接受70mg剂量治疗的患者相似。

以体表面积计,妊娠大鼠给予与人治疗剂量相当的卡泊芬净,其子代会出现颅骨和躯干骨化不全及颈肋发生率增高。再吸收和围植入期胚泡丢失现象也增多。以体表面积计,妊娠家兔给予人治疗剂量2倍的卡泊芬净,其子代距骨/跟骨不完全骨化的发生率增高,胚胎再吸收现象也增多。

卡泊芬净可以穿过大鼠和家兔的胎盘屏障并可在胎仔血浆中检出。

其他

在一项为期5周的猴研究中,当暴露量达成人患者70mg剂量下46倍时,通过显微镜在一些动物的肝脏可以观察到弥散的小的囊下坏死病灶(5 mg/kg组:2/88 mg/kg组:4/8);但是,在另一项为期27周的研究中,却未发现类似剂量给药后出现上述组织病理学表现。

在一项在幼年猴中进行的为期5周的研究中,当暴露量达到儿童患者50 mg/m2每日一次维持治疗的3倍时,未见与给药相关的发现。

药代动力学

1、药代动力学概况

成人和儿童的药代动力学参数列于表15

分布:

在单次1小时静脉输注后卡泊芬净血浆浓度的下降呈多相性特点。在输注结束后很快会出现一个短暂的α相,接着出现一个β(半衰期为911小时),该相反映了药物分布的主要特点并表明在给药后648小时(在该时间段血浆药物浓度降低了10)药物浓度呈明确的对数-线性表现。另外还出现了一个额外的较长半衰期,即γ(半衰期为40-50小时)。影响血浆清除的主要机制是分布,而非排泄或生物转化。卡泊芬净与白蛋白广泛结合(~97%),且分布进入血红细胞的量极低。质量平衡结果显示在70 mg[3H]醋酸卡泊芬净单次给药后3648小时大约有92%的放射性标记药物分布进入组织。在给药后最初30小时内卡泊芬净几乎没有排泄或进行生物转化。

代谢:

卡泊芬净通过水解和N-乙酰化作用缓慢代谢。卡泊芬净也会通过自发化学降解为一个开环肽复合物L-747969。在[3H]醋酸卡泊芬净单次给药后稍后的时间点(给药后≥5),血浆中放射标记的共价结合物水平较低(≤7皮克分子/mg蛋白,或者给药量的1.3%),这可能是因为卡泊芬净至L-747969的化学降解过程中会形成两个活性中间体。其他代谢包括水解成为结构氨基酸及其降解产物,包括二羟基高酪氨酸和N-乙酰二羟基高酪氨酸。这两种酪氨酸衍生物仅出现于尿液,提示这些衍生物通过肾脏被快速清除。

排泄:

进行了2项放射标记药物单次给药的药代动力学研究。第1项研究采集超过27天的血浆、尿液和粪便样本,第2项研究采集6个月以上的血浆样本。在给药后2448小时内放射性和卡泊芬净的血浆浓度相似;其后药物水平较放射性降低更快。在血浆中,卡泊芬净在给药后68天浓度低于定量限,而放射标记在给药后22.3周才低于定量限。在[3H]醋酸卡泊芬净单次静脉输注给药后,卡泊芬净及其代谢产物在人体中的排泄情况为:给药剂量的35%经由粪便排泄,41%经由尿液排泄。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出(~1.4%的给药剂量)。原型药物的肾脏清除率较低(~0.15 mL/分钟),卡泊芬净的总清除率为12 mL/分钟。

2、特殊人群

肾功能不全者:

在一项70 mg单次剂量的临床研究中,在轻度肾功能受损的健康成人志愿者(肌酐清除率为5080mL/分钟)和对照受试者中,卡泊芬净的药代动力学相似。对于中度(肌酐清除率为3149mL/分钟)、重度(肌酐清除率为530mL/分钟)和终末期(肌酐清除率<10mL/分钟和透析依赖)肾功能受损患者,卡泊芬净单次给药后,其血浆浓度适度升高(AUC范围:3049%)。但是,在接受本品50 mg每日一次的多次给药的侵袭性曲霉菌病、念珠菌血症或其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎或胸膜腔感染)患者中,轻度至终末期肾功能受损对卡泊芬净的浓度没有明显影响。无需对肾功能受损患者进行剂量调整。卡泊芬净不能通过透析清除,因此在血液透析后不需要补充剂量。

肝功能不全者:

在有轻度肝功能不全(Child-Pugh评分为56)的成患者中,卡泊芬净70 mg单次给药后的血浆浓度相比健康对照受试者AUC升高了大约55%。在一项14天的多次给药研究中(第一天70 mg,随后每天50mg),有轻度肝功能不全的成患者在第7天和第14天血浆浓度较健康对照受试者适度升高(AUC升高19%25%)。不建议对轻度肝功能不全患者进行剂量调整。

有中度肝功能不全(Child-Pugh评分为79)的成患者在接受本品70 mg单次给药后卡泊芬净平均血浆AUC较对照受试者升高了76%。根据这些药代动力学数据,建议降低中度肝功能不全成患者的治疗剂量[参见用法用量”]

目前没有在严重肝功能不全成患者(Child-Pugh评分>9)和不同程度肝功能受损儿童患者中的临床用药经验。

性别:

健康成年男性和女性在卡泊芬净70 mg单次给药后的血浆浓度相似。在50 mg每日一次连续给药13天后,女性的卡泊芬净血浆浓度略高于男性(曲线下面积[AUC]约增加22%)。无需根据性别进行剂量调整。

人种:

患者药代动力学数据的回归分析提示卡泊芬净的药代动力学在白种人、黑人和西班牙人种没有显著的临床差异。无需根据人种对治疗剂量进行调整。

老年患者:

健康老年男性和女性(≥65)在卡泊芬净70 mg单次给药后的血浆浓度略高于健康年轻男性(AUC约增加28%)。在经验性治疗或者念珠菌血症或其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎或胸膜腔感染)患者中,年龄对老年患者相对于年轻患者也呈现类似的适度影响。无需对老年患者进行剂量调整[参见老年用药”]

儿童患者:

5项包含年龄小于18岁儿童患者的前瞻性研究中对本品进行了研究,其中3项为儿童药代动力学研究[初始研究在青少年(12-17)和儿童(2-11)中进行,然后在幼儿患者(3-23个月)中进行,继之在新生儿和婴儿(<3个月)中进行研究][参见儿童用药”]

15列出了儿童和成患者本品多次给药后的药代动力学参数。 

15:儿童(3个月至17)和成年患者本品多次给药后的药代动力学参数

人群

受试者人数

每日剂量

药代动力学参数(平均值±标准差)


AUC0-24小时

(μg•hr/mL)

C1小时

(μg/mL)

C24小时

(μg/mL)

t1/2

(小时)*

CL

(mL/分钟)


儿童患者


青少年,12-17

8

50  mg/m2

124.9±50.4

14.0±6.9

2.4±1.0

11.2±1.7

12.6±5.5


儿童,2-11

9

50  mg/m2

120.0±33.4

16.1±4.2

1.7±0.8

8.2±2.4

6.4±2.6


幼儿,3-23个月

8

50  mg/m2

131.2±17.7

17.6±3.9

1.7±0.7

8.8±2.1

3.2±0.4


成年患者


食道念珠菌病成人

6

50  mg

87.3±30.0

8.7±2.1

1.7±0.7

13.0±1.9

10.6±3.8


接受经验性治疗的成人

119

50  mg§

--

8.0±3.4

1.6±0.7

--

--































*调和平均值±jackknife标准差

†  C1小时AUC0-24小时N=5C24小时N=6

 C24小时N=117C1小时N=119

§ 在第一天给予起始70 mg负荷剂量 

药物相互作用:

体外研究表明醋酸卡泊芬净不是细胞色素P450(CYP)系统的抑制剂。在临床研究中,卡泊芬净不会诱导改变其他药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物,只是细胞色素P450酶的弱底物。

在健康成人志愿者中进行的临床研究显示曲康唑、两性霉素B、麦考酚酯、奈非那韦或他克莫司不会影响本品的药代动力学。本品对伊曲康唑、两性霉素B或麦考酚酯的活性代谢物的药代动力学也没有影响。

环孢霉素:在2项成人临床研究中,环孢霉素(4 mg/kg一次给药或3 mg/kg两次给药)使卡泊芬净的AUC增加了约35%。本品不会增加环孢霉素的血浆浓度。本品与环孢霉素联合给药时会出现肝脏ALTAST短暂性升高[参见注意事项”]

他克莫司:与他克莫司单独给药的对照期相比,接受本品70 mg每日一次给药的健康成人受试者在第10天给予他克莫司(0.1 mg/kg,两次给药,间隔12小时)后,本品使他克莫司(FK-506Prograf®)的血AUC0-12、最大血药浓度(Cmax)12小时血液浓度(C12小时)分别降低了约20%16%26%。对接受两种药物联合治疗的患者,应对他克莫司的血液浓度进行标准监测,同时建议对他克莫司的治疗剂量进行适当调整。

利福平:一项在健康成人志愿者中进行的利福平-卡泊芬净相互作用研究显示,联合给药时卡泊芬净的谷浓度降低了30%。对于接受利福平治疗的成患者,本品的治疗剂量应为70 mg每日一次。

其他药物清除诱导剂:

成人:另外,成患者药代动力学数据的回归分析提示其他药物清除诱导剂(依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平)在与本品联合用药时可能会导致卡泊芬净浓度出现有临床意义的降低。尚不清楚卡泊芬净分布被哪种药物清除机制诱导。在成患者中进行本品和药物清除诱导剂如依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平联合给药时,本品的每日治疗剂量应考虑使用70 mg

儿童患者:在儿童患者中,药代动力学数据回归分析的结果提示本品在与地塞米松联合用药时可能会导致卡泊芬净谷浓度出现有临床意义的降低。该发现提示在与诱导剂联合给药时儿童患者可能也会出现类似成人的药物浓度降低现象。在儿童患者中进行本品和药物清除诱导剂如利福平、依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平联合给药时,本品的治疗剂量应考虑使用70 mg/m2(实际每日剂量不超过70 mg)

贮藏】密闭,于28保存。

包装】玻璃瓶:1/盒。10/

有效期18个月。

执行标准YBH00192017

批准文号】国药准字H20173019
生产企业

企业名称:江苏恒瑞医药股份有限公司

生产地址:连云港经济技术开发区临港产业区东晋路

邮政编码:222000

电话号码:800-8283900   400-8283900

传真号码:0518-85463261

网址:http://www.hrs.com.cn